ЧАСТИНА 2: ВИШУКУВАННЯ НЕЙРОННИМ ЛІСОМ

Продовжуємо публікувати переклад цікавої Martin A. Lee, засновника та директора американсько просвітницької ініціативи projectcbd.org про історію відкриття ендоканабіноїдної системи людини (перша частина – у пості НК від 2.09.2020 за посиланням https://bit.ly/3eciwAN)
 
 ͟1͟9͟9͟8͟:͟ ͟Е͟ф͟е͟к͟т͟ ͟а͟н͟т͟у͟р͟а͟ж͟у͟ ͟(͟е͟ф͟е͟к͟т͟ ͟о͟т͟о͟ч͟е͟н͟н͟я͟)͟
Фраза “entourage effect” вперше з’явилася в науковій роботі С. Бен-Шабата та кількох колег у липні 1998 року. Опублікована в Європейському фармакологічному журналі стаття зосереджена на внутрішньому канабіноїді 2-AG та “новому шляху молекулярної регуляції внутрішньої активності канабіноїдів”. Автори повідомили, що здатність 2-AG зв’язуватись з канабіноїдними рецепторами CB1 та CB2 посилювалася за рахунок присутності інших ендогенних ліпідних сполук,  які не були частиною канонічної структури канабіноїдів. Наступна стаття того ж року в тому ж журналі обговорювала “вплив “оточуючих” сполук на діяльність анандаміду та 2-арахідоноїл гліцерину”.
 
Наукова фраза, яку спочатку вжили для характеристики цілісної, інтерактивної природи ендоканабіноїдної системи, згодом була застосована до складного хімічного складу рослини канабіс. Рослинні канабіноїди, подібно власних канабіноїдів нашого організму, не діють ізольовано. На ефект ТГК та CBD впливають десятки ароматичних терпенів, флавоноїдів та незначних канабіноїдів, присутні в кожному окремому сорті. Кожна з цих сполук має певні лікувальні властивості, але в поєднанні вони створюють ефект антуражу або ансамбль, так що терапевтичний вплив всієї рослини (квітки або ефірної олії) перевищує суму виділених компонентів.
 
Поняття ефекту антуражу неявно ставить під сумнів першість мономолекулярної медицини, яку підтримують фармацевтичні фірми та державні регулятори. Воно також приводить до більш широкого розуміння ендоканабіноїдної системи, ніж простої сукупності кількох рецепторів, їхніх лігандів та споріднених ферментів. Виділяючи взаємодію між ендоканабіноїдами та іншими ліпідними сигнальними молекулами, піонери зростаючої галузі науки про канабіноїди розірвали концептуальну оболонку і відкрили двері для нових перспектив розуміння біології та фізіології людини.
 
 
 ͟1͟9͟9͟9͟:͟ ͟T͟R͟P͟-͟ ͟к͟а͟н͟а͟л͟и͟
Вчені розробили інструменти дослідження для зондування та модуляції різних аспектів ендоканабіноїдної системи. Вводячи синтетичні сполуки «антагоністів» для блокування рецептора CB1, вчені виявили, що деякі ефекти анандаміду не стосуються цього рецептора. У 1999 році група європейських дослідників повідомила в Nature, що здатність анандаміду розслабляти кровоносні судини опосередковується його взаємодією з ванілоїдним рецептором “TRPV1”. Подальші дослідження встановили, що 2-AG також активний на рецепторі TRPV1, який має важливе значення у регулюванні температури тіла та запального болю.
 
CBD також зв’язується безпосередньо з TRPV1 – але не так, як ключ, що входить у замок. TRPV1 є одним із членів великого, давнього сімейства каналів транзієнтного рецепторного потенціалу, інакше відомих як рецептори TRP, які функціонують як клітинні датчики у відповідь на тепло, світло, звук, біль, фізичний тиск та інші основні вісцеральні відчуття. Кілька каналів TRP модулюються ендоканабіноїдами та рослинними канабіноїдами, включаючи CBD, CBDA, THC, THCA, THCV, CBG, CBC та CBN.
 
Властивості багатьох лікарських трав також опосередковуються рецепторами TRP. Капсаїцин (гострий перець) зв’язується з TRPV1. Гірчичне масло та інші гострі спеції активують TRPA1. А TRPM8 передає відчуття охолодження ментолу та м’яти перцевої. Відкриття того, що анандамід блокує TRPM8 та стимулює TRPV1, стало чітким доказом того, що ендогенні канабіноїди мають ширший спектр молекулярних цілей, ніж просто рецептори CB1 та CB2.
 
 ͟2͟0͟0͟1͟:͟ ͟Р͟е͟т͟р͟о͟г͟р͟а͟д͟н͟е͟ ͟с͟и͟г͟н͟а͟л͟ю͟в͟а͟н͟н͟я͟
Три групи вчених опублікували в 2001 році статті, в яких показано, що ендоканабіноїди входять до унікальної форми внутрішньоклітинного зв’язку, відомого як “ретроградна сигналізація”. Тоді як інші нейромедіатори зазвичай рухаються в одному напрямку від сигнальної клітини через синапс до приймаючої клітини, обидва анандамід і 2-AG  транзитують в іншому напрямку – від постсинаптичної приймаючої клітини до пресинаптичного відправника. Ось чому ендоканабіноїди називають «ретроградними месенджерами». Вони відіграють ключову роль в управлінні тим, як швидко (або повільно) спрацьовують інші нейромедіатори.
 
Занадто велике збудження може пошкодити або зруйнувати клітину. У відповідь на сплеск глутамату, головного збудливого нейромедіатора мозку, постсинаптична клітина вивільняє ендоканабіноїди, які рухаються назад через синаптичну щілину, щоб зв’язатися з канабіноїдним рецептором на клітині, яка генерує глутамат. Рецептор CB1 повідомляє пресинаптичній клітині зменшити обсяг глутамату. Ретроградна сигналізація в префронтальній корі, мигдалині та гіпоталамусі полегшує надмірну стимуляцію осі ГГН (гіпоталамус-гіпофіз-наднирники), яка регулює реакцію на стрес. Ендоканабіноїди можуть також «розгальмовувати» (сприяти збудженню), пригнічуючи синаптичну активність, яка включає ГАМК, головного гальмівного нейромедіатора. По суті, ретроградний механізм функціонує як динамічний двосторонній контур зворотного зв’язку, який точно налаштовує синаптичну передачу шляхом гальмування надмірної фізіологічної активності.

Подібно до того як імунна система захищає від вірусів та інших патогенних мікроорганізмів, ендоканабіноїди, як ретроградні вісники, захищають мозок від надмірної стимуляції, запалення та травм. До 2001 р. було вважалося, що ретроградна сигналізація відбувається лише під час ембріонального розвитку мозку та центральної нервової системи. З тих пір дослідники дізналися, що ендоканабіноїди регулюють нейрогенез (створення нових нейронів у мозку), як ембріональний, так і в дорослих організмах, а також міграцію стовбурових клітин.
 
 ͟2͟0͟0͟4͟:͟ ͟К͟л͟і͟н͟і͟ч͟н͟и͟й͟ ͟е͟н͟д͟о͟к͟а͟н͟а͟б͟і͟н͟о͟ї͟д͟н͟и͟й͟ ͟д͟е͟ф͟і͟ц͟и͟т͟
Доктор Етан Руссо, невролог і канна-вчений, представив поняття “клінічний дефіцит ендоканабіноїдів” у 2004 році (див. публікацію НК від 18.01.2019 р. за посиланням https://bit.ly/3olRDPM . ) Він висунув гіпотезу, що знижена функція ендоканабіноїдів є корінням кількох патологій. Руссо спеціально проаналізував чотири захворювання – мігрень, синдром подразненого кишківника, фіброміалгію та клінічну депресію, на які часто хворіють пацієнти із дефіцитом канабіноїдів. Подальші дослідження підтвердять тези Руссо, пов’язуючи дефіцит ендоканабіноїдів з різними аберрантними станами, включаючи епілепсію, ПТСР, аутизм, алкоголізм та деякі нейродегенеративні захворювання.
 
Кілька факторів сприяють порушенню функції ендоканабіноїдів. Деякі з них є генетичними: вчені виявили поліморфізми або мутації амінокислотних послідовностей, що кодують канабіноїдні рецептори та метаболічні ферменти, що регулюють рівень ендоканабіноїдів. Переконливі докази свідчать про те, що конкретні генетичні варіанти можуть у деяких випадках диктувати наслідки для здоров’я або, що більш вірогідно, схильність до певних захворювань.
 
Епігенетичні вхідні дані – неправильне харчування, відсутність фізичних вправ, поганий сон, зловживання наркотиками, расизм, бідність – також мають першочергове значення, а певним чином і більш суттєві з точки зору сприяння хронічному стресу. Як важливий фактор ризику багатьох захворювань, хронічний стрес виснажує ендоканабіноїдний тонус, що призводить до запалення, гіпертонії, підвищеного рівня кортизолу, гормонального дисбалансу, підвищеного рівня цукру в крові, когнітивних порушень та підвищеної сприйнятливості до хвороб. Має сенс, що терапія канабісом та інші методи, що посилюють сигналізацію канабіноїдних рецепторів, можуть бути життєздатною стратегією лікування клінічних розладів дефіциту ендоканабіноїдів.

Далі буде.

Наукові першоджерела:

Ben-Shabat, S., Fride  et al. “An entourage effect: inactive endogenous fatty acid glycerol esters enhance 2-arachidonoyl-glycerol cannabinoid activity”. European Journal of Pharmacology, 1998, 353, 23–31 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9721036/

Mechoulam, R., and Ben-Shabat, S. “From gan-zi-gun-nu to anandamide and 2-arachidonoylglycerol: the ongoing story of cannabis”. Natural Product Reports, 1999, 16, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10331283/ 

Bonn-Miller et al. “Cannabis and cannabinoid drug development: evaluating botanical versus single molecule approaches”, International Review of Psychiatry, 2018, 30  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6242809/

Booth, J. K., Page, J. E., and Bohlmann, J. “Terpene synthases from Cannabis sativa”. PLoS One. 2017, 12 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28355238/

 Ferber, Sari G. et al. “The “Entourage Effect”: Terpenes Coupled with Cannabinoids for the Treatment of Mood Disorders and Anxiety Disorders” Current Neuropharmacology,  Vol. 18, N 2 https://www.ingentaconnect.com/contentone/ben/cn/2020/00000018/00000002/art00004

Russo E. “The Case for the Entourage Effect and Conventional Breeding of Clinical Cannabis: No “Strain,” No Gain”, Frontiers in Plant Science, 09 January 2019  https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpls.2018.01969/full?szn-session=www.euro.cz

Nahler G. et al. “Cannabidiol and Contributions of Major Hemp Phytocompounds to the “Entourage Effect”; Possible Mechanisms” HSOA Journal of Alternative, Complementary & Integrative Medicine, 2019, 5: 070 https://www.icci.science/data/obj_files/11761/59/Nahler-Jones-Russo%20Cannabidiol%20and%20Hemp%20phytocompounds%20and%20the%20entourage%20effect%20J%20Altern%20Compl%20Integr%20Med%202019.pdf

David B. Finlay et al. “Terpenoids From Cannabis Do Not Mediate an Entourage Effect by Acting at Cannabinoid Receptors” https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.00359/full

Russo, E. B. “Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects”. British Journal Pharmacology, 2011,163 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3165946/

Chanté Muller “Cannabinoid Ligands Targeting TRP Channels” Frontiers in Molecular Neuroscience, 15 January 2019 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2018.00487/full

Zygmunt, P. M. et al. “Vanilloid receptors on sensory nerves mediate the vasodilator action of anandamide”. Nature, 1999, 400 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10440374/

Woodhams, S. G. et al.  “The cannabinoid system and pain”. Neuropharmacology, 2017, 124 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28625720/ 

Storozhuk, M., and Zholos, A. “TRP channels as novel targets for endogenous ligands: focus on endocannabinoids and nociceptive signalling”. Current Neuropharmacology, 2018, 16 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5883376/ 

Raboune, S. et al. “Novel endogenous N-acyl amides activate TRPV1–4 receptors, BV-2 microglia, and are regulated in brain in an acute model of inflammation”. Frontiers in Cellular Neuroscience 2014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4118021/ 

Qin, N. et al. “TRPV2 is activated by cannabidiol and mediates CGRP release in cultured rat dorsal root ganglion neurons”. Journal of Neuroscience, 2008, 28 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18550765/

Lowin, T., and Straub, R. H. “Cannabinoid-based drugs targeting CB1 and TRPV1, the sympathetic nervous system, and arthritis”. Arthritis Research & Therapy, 2015, 17 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4561168/

Iannotti, F. A. et al. “Nonpsychotropic plant cannabinoids, cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD), activate and desensitize transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) channels in vitro: potential for the treatment of neuronal hyperexcitability”. ACS Chemical Neuroscience, 2014, 5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25029033/

De Petrocellis, L. et al. “Plant-derived cannabinoids modulate the activity of transient receptor potential channels of ankyrin type-1 and melastatin type-8”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 2008, 325 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18354058/

De Petrocellis, L. et al. “Cannabinoid actions at TRPV channels: effects on TRPV3 and TRPV4 and their potential relevance to gastrointestinal inflammation”. Acta Physiologica, 2012a, 204 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21726418/

De Petrocellis, L. et al. “Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes.” British Journal of Pharmacology, 2011b, 163 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21175579/

Bisogno, T. et al. “Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide.” British Journal of Pharmacology, 2001, 134 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1573017/

Anand, U.  et al. “Cannabinoid receptor CB2 localisation and agonist-mediated inhibition of capsaicin responses in human sensory neurons”. Pain, 2008, 138 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18692962

Kreitzer W. et al. “Retrograde signaling by endocannabinoids” Current Opinion in Neurobiology, 2002, Vol. 12, Iss. 3, 1 June https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0959438802003288

Kano M. et al. “Retrograde signaling at central synapses via endogenous cannabinoids” Molecular Psychiatry, 2002, Vol. 7, Issue 3 https://go.gale.com/ps/anonymous?id=GALE%7CA200788095&sid=googleScholar&v=2.1&it=r&linkaccess=abs&issn=13594184&p=HRCA&sw=w

Kano M. et al. “Control of synaptic function by endocannabinoid-mediated retrograde signaling” Proceedings of the Japan Academy, Series B, 2014, 90

https://www.jstage.jst.go.jp/article/pjab/90/7/90_PJA9007B-02/_article/-char/ja

Joseph Trettel “Endocannabinoids Mediate Rapid Retrograde Signaling At Interneuron → Pyramidal Neuron Synapses of the Neocortex” Journal of Neuropsyhology, 2003, Vol. 89, Iss. 4 https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/jn.01037.2002

BradleyE. AlgerJ”Retrograde signaling in the regulation of synaptic transmission: focus on endocannabinoids” Progress in Neurobiology, 2002, Vol. 68, Iss. 4 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301008202000801

Gederman G.L. “Endocannabinoids at the Synapse: Retrograde Signaling and Presynaptic Plasticity in the Brain” Cannabinoids and the Brain pp 203-236 https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-0-387-74349-3_11

Russo EB “Clinical endocannabinoid deficiency (CECD): can this concept explain therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions?” Neuro Endocrinology Letters, 01 Apr 2008, 29(2) https://europepmc.org/article/med/18404144

Peter S. Cogan “Practical Considerations of Hypotheses and Evidence in Cannabis Pharmacotherapy: Refining Expectations of Clinical Endocannabinoid Deficiency” Journal of Dietary Supplements, 2020 Volume 17,  Iss. 5 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19390211.2020.1769246

Russo E.B.“Clinical Endocannabinoid Deficiency Reconsidered: Current Research Supports the Theory in Migraine, Fibromyalgia, Irritable Bowel, and Other Treatment-Resistant Syndromes” Cannabis and Cannabinoid ResearchVol. 1, No. 1 https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/can.2016.0009