Сьогодні ми розглядаємо поведінку ендоканабіноїдної системи за гострого та хронічного стресу.
Загрози благополуччю та фізичні травми активують нейронні та ендокринні реакції, які дозволяють негайно реагувати на загрозу – це стресова реакція. Також вони дозволяють відновлювати гомеостаз після того, як небезпека минула, а також покращують формування пам’яті, що дозволяє уникати її в майбутньому. Нейронною ланкою стресової реакції є симпатична нервова система, що призводить до швидкого і короткочасного збільшення частоти серцевих скорочень, кров’яного тиску і припливу крові до м’язів. Основною ендокринною реакцією на стрес є активація гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (ГГНС).
Ми неодноразово писали, що мозок рясніє канабіноїдними рецепторами типу 1 та 2 (СB1 та CB2 відповідно). Їхня сигналізація знаходиться у певному тонусі, які залежить від активності власного канабіноїду анандаміду (АЕА).
Експресія канабіноїдного рецептору CB1 особливо висока в кортико-лімбічних ділянках мозку, пов’язаних з реакцією на стрес, і сигналізація CB1 обмежує реакцію на стрес централізовано через вплив на вивільнення кортизолу гіпоталамо-гіпофізарно-наднирниковою системою, так і через симпатичні відділи нервової системи.
За відсутності стресу анандамід підтримує спокійну сигналізацію канабіноїдного рецептора типу 1 (CB1), спрямовану на стримування старту стресової реакції організма, і зберігає нам спокійний, тихий, зібраний і щасливий стан.
Давайте простежимо механізм взаємодії ЕКС та осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники.
1. Старт та підтримка стресової реакції. Гострий вплив стресу швидко збільшує сигналізацію кортикотропін-рилізинг-фактору в лімбічних структурах. Цей гормон при короткочасному підвищенні концентрації запускає реакцію на стрес, мобілізує організм на боротьбу з ним. Для цього в першу чергу він підвищує активність ферменту FAAH, який розкладає анандамід і знижує активність канабіноїдних рецепторів СB1. Поки стресор є активним, цей механізм підтримує низький рівень анандаміду.
2. Припинення стресової реакції. Наростають рівні кортизолу та стимулюють вироблення іншого власного канабіноїду 2-АГ в гіпоталамусі та інших центрах стресу, знову посилюючи сигналізацію CB1. Це заспокоює вісь ГГНС та припиняє відповідь організма на стрес.
3. Звикання до стресової реакції. При повторному впливі одного і того ж стресора рівень власного канабіноїда 2-АГ поступово підвищується в стресових центрах переднього мозку, збільшуючи сигналізацію CB1 і звикання осі ГГНС. Це збільшення 2-АГ може бути пов’язане зі зниженням експресії фермента MAGL, який розкладає 2-АГ.
4. Хронічна дисфункція. Вплив хронічного стресу спричиняє зниження експресії CB1 у стресових центрах мозку через епігенетичні зміни. Це значить що вісь ГГНС стає постійно активною і сприяє збереженню високих рівнів кортизолу, що слідує за хронічним стресом.
Крім регуляції стресової реакції, зниження рівня сигналізації CB1 і CB2 також має прямий вплив на прояви та ускладнення стресової реакції, що робить сигналізацію CB1 і CB2 хорошою мішенню для зменшення багатьох небажаних наслідків гострого і хронічного стресу.
Сигналізація CB1 на глутаматергічних нейронах переднього мозку знижує тривожність саме в стресових або надзвичайно важких ситуаціях. Цікаво, що з надмірною активністю цих нейронів пов’язують такі розлади, як ПТСР, тривожність та зловживання алкоголем (через посилення збудження та негативних реакцій).
Хронічний стрес також викликає нейрозапалення та активує мікроглію, яка є основною формою імунного захисту в ЦНС. Це також сприяє тривожній і депресивній поведінці та стимулювати розвиток афективних розладів. Належна сигналізація канабіноїдних рецепторів обох типів (CB1 і CB2) запобігає активації мікроглії, сигналізації цитокінів та спричиненому стресом залученню моноцитів до нейроваскулярного простору мозку, що може допомогти стримувати нейрозапалення.
CB1 і CB2 присутні в ентеральній нервовій системі, а CB2 також експресується на імунних та епітеліальних клітинах шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Сигналізація CB1 і CB2 протидіє підвищенню больової чутливості ШКТ, моторики, запалення, імунної активації та прохідності ШКТ, спричинених гострим та/або хронічним стресом.
Хронічні порушення сигналізації CB1 і CB2 можуть також безпосередньо сприяти виникненню довгострокових ускладнень внаслідок хронічного стресу, таких як дефекти навчання та дефіцит пам’яті, зміни в копінг-поведінці, посттравматичний стресовий розлад, тривожні розлади, депресія, психози і больові синдроми. Наприклад, нормальна сигналізація CB1 гасить страх і може запобігти прояву небажаних спогадів та їхнього впливу на повсякдене життя. Як вже зазначалось, в разі порушення цього процесу можуть розвинутись ПТСР та фобії.
Доведено, що прийом таких препаратів, як інгібітори FAAH або інгібітори зворотного захоплення ендоканабіноїдів, запобігає розвитку несприятливих наслідків хронічного стресу.
Якщо інгібітори ще розробляються вченими з всього світу, то інгібітор FAAH є буквально у нас під рукою. Це канабідіол (CBD), непсихоактивний компонент конопель. І про йому здатності регулювати стресову відповідь ми розповімо у наступній публікації.
Список наукових першоджерел:
Morena M. et al. “Neurobiological Interactions Between Stress and the Endocannabinoid System.”
Neuropsychopharmacology. 2015; 41
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26068727/
Hillard C.J. et al. “Endocannabinoid Signaling and the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis.”
Compr. Physiol. 2016;7
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28134998/
Finn D.P. “Endocannabinoid-mediated modulation of stress responses: Physiological and pathophysiological significance. Immunobiology.” 2010;215 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19616342
Beins E.C. et al. “Cannabinoid receptor 1 signalling modulates stress susceptibility and microglial responses to chronic social defeat stress.” Transl. Psychiatry. 2021;11
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7961142
Zoppi S. et al. “Regulatory role of the cannabinoid CB2receptor in stress-induced neuroinflammation in mice.” Br. J. Pharmacol. 2014;171 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4243857/
Sharkey K.A. et al. “The Role of the Endocannabinoid System in the Brain–Gut Axis.” Gastroenterology. 2016;151:252–266. doi: 10.1053/j.gastro.2016.04.015.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4961581
Riebe C.J. et al. “Endocannabinoids and stress.” Stress. 2011;14
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/10253890.2011.586753
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21663537
Scarante F.F. et al. “Cannabinoid Modulation of the Stressed Hippocampus.” Front. Mol. Neurosci. 2017;10
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5742214
Hillard C.J. “Stress regulates endocannabinoid-CB1 receptor signaling.” Semin. Immunol. 2014;26 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24882055